Ból jako kanałopatia 3

Co ciekawe, podjednostka P2 jest eksprymowana tylko w neuronach w mózgu noworodków; u dorosłych ekspresja ogranicza się głównie do astrocytów (48, 49), co może mieć związek z początkiem dzieciństwa i ciężkością choroby u dotkniętych nią osób. Zostały wygenerowane dwa niezależne modele utraty funkcji ATP1A2 i oba mutanty homozygotyczne umierają krótko po urodzeniu z powodu niewydolności oddechowej (50, 51). Mutanty heterozygotyczne ATP1A2 nie wydają się doświadczać napadów, ale wykazują wzmocnione uwarunkowane zachowania lękowe / lękowe (50). Mechanizm leżący u podstaw patofizjologii FHM2 może obejmować zwiększone pozakomórkowe stężenie K + spowodowane zmienionym działaniem pompy lub wzrost wewnątrzkomórkowych stężeń Ca2 +, który prowadzi do CSD (46, 52). Przeprowadzona w genomie analiza sprzężeń trzech rodowodów z FHM dostarczyła dowodów na trzecie locus wywołujące chorobę (FHM3), a analiza sekwencji wykazała kosegregację mutacji missense Q1489K w SCN1A z fenotypem choroby we wszystkich trzech rodzinach (53). Mutacja ta znajduje się w wysoce konserwatywnym regionie kanału sodowego odpowiedzialnym za szybką inaktywację, a zatem przewiduje się, że wywoła fenotyp wzmocnienia funkcji i spowolniony powrót do zdrowia po szybkiej inaktywacji (53). Mutacje zyskujące funkcjonalność w SCN1A powiązano z epilepsją dziecięcą lub uogólnioną padaczką z drgawkami gorączkowymi, a napady z dzieciństwa odnotowano u niektórych chorych w rodzinach z FHM3 (53). Dalsza analiza mutanta Q1489K wykazała, że zmutowany kanał cechuje się fenotypem utraty funkcji, jak również fenotypem wzmocnienia funkcji (54). Zdolność do inicjowania, ale nie podtrzymywania nadpobudliwości neuronów może tłumaczyć niskie występowanie drgawek w rodzinach FHM3 (53. 55). Do tej pory zidentyfikowano pięć mutacji FHM3, z których wszystkie są mutacjami missense (Tabela 1) (53, 55-57). Nie ustalono jeszcze, czy etiologia FHM3 i napadów z dzieciństwa wynika zarówno z kanalii sodowych wpływających na mózg. Spektrum ludzkich kanalopatii związanych z SCN9A Intrygującym aspektem ludzkiej kanałowej patomopatii Nav1.7 jest to, że mutacje powodujące wzrost funkcji powodują miejscowy ból (erytermalgię i PEPD), często z jakością palenia, podczas gdy mutacje powodujące utratę funkcji prowadzą do globalna niewrażliwość na wszystkie rodzaje bólu (20). Nie jest jasne, dlaczego takie mutacje powodujące wzrost funkcjonalności wpływają tylko na pewne obszary ciała. Różnice w liczbie neuronów czuciowych wyrażających Nav1.7, które unerwiają kończyny z różnych segmentów rdzenia kręgowego, mogą leżeć u podstaw tej niekonsekwencji. Ponadto doniesiono, że SNP w genie SCN9A (rs6746030) może modulować doznanie bólu w stanach takich jak zapalenie kości i stawów (58). Chociaż Nav1.7 jest wysoce ekspresjonowany we współczulnym układzie nerwowym gryzoni, utrata funkcji u ludzi nie wydaje się mieć istotnej konsekwencji funkcjonalnej dla autonomicznego układu nerwowego (29). Co ciekawe, mutacje powodujące wzrost funkcji w erytermalgii i PEPD są powiązane z zmianami autonomicznymi (zaczerwienienie skóry u osób z erytermalgią). Ta pozorna sprzeczność może odzwierciedlać ratowanie fenotypu przez inne kanały sodowe w CIP (29). Zakres wkładu SCN9A w ludzką neurofizjologię może jeszcze zostać rozszerzony przez odkrycie, że mutacje w tym genie są potencjalnie związane z uogólnionymi napadami gorączkowymi (FS) i mogą działać jako modyfikatory w zespole Dravet (59). Singh i in. zgłosili związek między mutacjami SCN9A i drgawkami gorączkowymi w dużej rodzinie z 21 osobami dotkniętymi (FEB3 lub GEFSP7). Ponadto wykazali, że za pomocą modelu myszy typu knock-in prawdopodobnym mechanizmem FS jest podatność na rozpalanie, zwierzęcy model padaczki. [59]
[podobne: kaufland łódź godziny otwarcia, urojenia ksobne, parafrenia ]

Tags: , ,

Comments are closed.

Powiązane tematy z artykułem: kaufland łódź godziny otwarcia parafrenia urojenia ksobne