Alarmy: oczekują na odpowiedź kliniczną 8

Jednakże, można to ponownie przypisać efektowi zależnemu od dawki: na przykład, stwierdzono, że niskie dawki S100B promują wzrost neurytów, podczas gdy wysokie dawki prowadziły do apoptozy (138, 139). Wyzwania i przyszłe kierunki Możliwości terapeutyczne w zakresie immunomodulacji poprzez ukierunkowanie na alarminy i ich szlaki sygnalizacyjne wydają się obiecujące i należy je przetestować w badaniach klinicznych. Istnieje jednak kilka kluczowych kwestii, którymi należy się zająć. Po pierwsze, pozostaje niejasne, czy istnieje hierarchia dominacji w zapalnych skutkach alarmin. Na przykład wykazano, że zarówno białka HMGB1, jak i S100 są krytycznymi mediatorami zapalnymi w RA, ale który jest głównym regulatorem i w jaki sposób decydujemy, do którego celu. Drugi to praktyczny problem, w jaki sposób hamować alarminy w stanach zapalnych. Podczas gdy neutralizujące przeciwciała lub antagoniści odnoszą sukcesy w modelach eksperymentalnych, skuteczna blokada ich aktywności prozapalnych klinicznie może okazać się trudna, biorąc pod uwagę wysokie stężenia pozakomórkowe napotkane w miejscach zapalenia, takich jak w stawach maziowych. Podejście, które jest ukierunkowane na kroki ograniczające stopę, może okazać się bardziej skuteczne. na przykład, hamowanie zależnej od S100A8 / S100AA9 przejściowej migracji leukocytów przez blokowanie wiązania S100-N-glikanu z komórkami śródbłonka (140, 141) lub hamowanie aktywnego uwalniania S100A8 / S100A9 przez selektywne ukierunkowanie. alternatywnej ścieżki. w fagocytach. Ponadto, jednoczesne uwalnianie wielu alarmin, z których wszystkie wydają się napędzać i utrwalać zapalenie, stanowi wyzwanie, ponieważ ich hamowanie może prowadzić do zróżnicowanych efektów, czego przykładem jest korzystny wpływ inhibicji S100A8 / S100A9 i HMGB1 w porównaniu z regulacją w górę HSP. w zapaleniu stawów. Ponadto, zbieżność alarmin na receptorach rozpoznających wzór, na przykład S100A8 / S100A9 i HMGB1 na TLR4 i RAGE, może oznaczać, że inhibitory tych receptorów lub ich dalsze kaskady sygnalizacji wewnątrzkomórkowej mogą reprezentować bardziej skuteczne podejście (odniesienia 142. 144 i Figura 2). Jednak potencjalną wadą tego podejścia jest to, że wiele produktów drobnoustrojowych ma wspólne receptory rozpoznawania wzorców, takie jak TLR4, a zatem podejścia terapeutyczne skierowane przeciwko receptorom mogą zwiększać ryzyko infekcji. Trzecie i największe wyzwanie dotyczy kwestii równowagi. Podobnie jak wiele cząsteczek sygnałowych, alarmy wykazują szkodliwe i korzystne efekty w tym samym kontekście choroby. Chociaż tłumienie stanu zapalnego może być pożądane w pewnych kontekstach patologicznych, całkowite zniesienie obrony gospodarza jest szkodliwe, pozostawiając pacjenta podatnego na infekcje oportunistyczne i nowotworzenie, jak również upośledzając drogi naprawy i remodelingu. I odwrotnie, oś sygnalizacji alarmuin może być zmanipulowana, aby aktywować przejściowe i samoograniczające się zapalenie i szlaki, które koordynują homeostazę tkanki. Można to osiągnąć dzięki lepszemu zrozumieniu, w jaki sposób mikrośrodowisko i dawka przyczyniają się do efektów netto alarmin. Na przykład stwierdzono, że niskie dawki S100B wywołują efekty troficzne u neurytów, podczas gdy wysokie dawki indukują apoptozę (138). Ponadto musimy zrozumieć, w jaki sposób klinicznie modulować lokalne środowisko, aby aktywować wrodzone ścieżki ochronne, które inicjują procesy regeneracyjne i naprawcze, jednocześnie obniżając samookaleczające się szlaki, które hamują naprawę i napędzają nadmierne i szkodliwe uwalnianie cytokin. Obszarem, który zasługuje na szczególną uwagę, jest mechanizm, za pomocą którego alarminy pośredniczą w interakcji między stymulatorami stymulowanymi alarminami a makrofagami naprawy tkankowej, ponieważ dawałoby to perspektywę racjonalnego, opartego na mechanizmach podejścia do promowania leczenia ran. Potencjał translacyjny alarmin i ich szlaków sygnałowych nie ogranicza się do stanów klinicznych wymienionych w tym przeglądzie
[więcej w: encyklopedia zdrowia, suszona mięta, psychoterapia grupowa warszawa ]

Tags: , ,

Comments are closed.

Powiązane tematy z artykułem: encyklopedia zdrowia psychoterapia grupowa warszawa suszona mięta