Alarmy: oczekują na odpowiedź kliniczną 11

Zaadaptowane za zgodą Immunological Reviews (7). S100A8, S100A9 i S100A12 u ludzi są silnie eksprymowane przez fagocyty w dotkniętych stawach w zapaleniu stawów (48. 50). Aktywują śródbłonek; rekrutują i stymulują komórki odpornościowe, takie jak makrofagi, do wytwarzania prozapalnych cytokin, w tym TNF-a i IL-1 (3; i wykazują działanie cytotoksyczne, prowadzące do zniszczenia tkanki (51-53). Wydają się także niezbędne w rozwoju autoreaktywnych limfocytów T CD8 + i odporności układowej (54). Strategie ukierunkowane na prozapalne właściwości białek S100 mogą zatem zapewnić nowe podejście do immunoterapii przed TNF-a. i aktywację NF-kB, jak zilustrowano w badaniach na zwierzętach nad nadwrażliwością i przewlekłym zapaleniem jelit (41). Jednak w przeciwieństwie do białek S100, zaangażowanie HMGB1 wydaje się być niezależne od TNF-a. (55). Anti-TNF-a terapia nie miała wpływu na ekspresję HMGB1 (56), ale przeciwciała anty-HMGB1 i antagonista Box A skutecznie zahamowały rozwój zapalenia błony maziowej i obrzęku stawów w zwierzęcych modelach zapalenia stawów (55, 57, 58). Ponadto wiązanie HMGB1 z innymi endogennymi partnerami, takimi jak nukleosomy, wydaje się przełamywać immunologiczną tolerancję i przyczyniać się do patogenezy autoimmunizacji (59). Dlatego alarminy są atrakcyjnymi celami w RZS i innych przewlekłych chorobach zapalnych, zwłaszcza dla pacjentów, którzy nie odpowiadają na anty-TNF-a. terapia. W przeciwieństwie do tego, członkowie rodziny HSP, w szczególności HSP60 i HSP70, zostali zidentyfikowani jako alarminy, których regulacja w górę może być rzeczywiście korzystna dla pacjentów z zapalnym zapaleniem stawów (60). HSP60 indukuje podtyp regulatorowych komórek T, które hamują prozapalne komórki T (61. 64). Przeniesienie tych swoistych wobec HSP limfocytów T hamowało zapalenie w zwierzęcych modelach zapalenia stawów (60, 62). Niedawne badanie kliniczne II fazy dało obiecujące wyniki (65, 66). Ta strategia ilustruje, w jaki sposób ukierunkowanie na górne komponenty kaskady zapalnej, która prowadzi do patologicznej produkcji cytokin, może zapewnić skuteczniejszą strategię. Rak Przewlekły stan zapalny i nekrotyczna śmierć komórki są ważnymi cechami powstawania nowotworu (67), a alarminy są regulowane w górę w szeregu nowotworów (68. 73). Białka S100A8 / S100A9 pobudzają proliferację i przeżywalność komórek nowotworowych in vitro (74, 75), a regulacja w górę S100A9 w prekursorach mieloidalnych powoduje akumulację komórek, które hamują proliferację limfocytów T i umożliwiają uchylanie się od uodporniania (76). Stwierdzono również, że S100A8 / S100A9 sprzyjają rozprzestrzenianiu się nowotworu (76. 78). Antykarboksylowane przeciwciała glikanu stosowane do hamowania wiązania białka N-glikanu S100 zmniejszały przewlekłe zapalenie i powstawanie nowotworów w modelu in vitro karcynogenezy związanej z zapaleniem okrężnicy (75). Podobnie jak białka S100, HMGB1 ma rolę wewnątrz- i zewnątrzkomórkową w procesie nowotworzenia (79) i rozprzestrzenianiu nowotworu (80. 83), prawdopodobnie dzięki jego zdolności do promowania migracji komórek (51) i angiogenezy (84). Członkowie rodziny S100 współdziałają z elementami cytoszkieletu, w tym mikrotubulami i aktyną, co prowadzi do zwiększonej ruchliwości i inwazji komórek (85, 86). Zwiększenie ekspresji HMGB1 stwierdzono w czerniaku i raku prostaty, trzustki i piersi (80, 87, 88) i jest związane z inwazją i przerzutami. Blokada HMGB1 i RAGE hamowała wzrost guza i przerzuty w modelach mysich raka płuc i okrężnicy (79, 89). Inne alarminy zaangażowane w promocję raka obejmują defensyny i katelicydyny. Defensyny są rodziną bogatych w cysteinę, kationowych peptydów wytwarzanych przez komórki zaangażowane w obronę gospodarza przed infekcjami bakteryjnymi. Ekspresja niektórych defensyn jest konstytutywna, podczas gdy dla innych jest regulowana przez związane z uszkodzeniem wzory cząsteczkowe (DAMP), cytokiny i czynniki wzrostu w sposób specyficzny tkankowo.
[podobne: jak zrobić chłopakowi dobrze ustami, przychodnia salus, stomatolog mokotów ]

Tags: , ,

Comments are closed.

Powiązane tematy z artykułem: jak zrobić chłopakowi dobrze ustami przychodnia salus stomatolog mokotów